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Jun Yang, PhD, Department of Pharmaceutical Sciences

Una variación genética heredada ha sido vinculada con la leucemia pediátrica de alto riesgo y una mayor probabilidad de que la enfermedad vuelva a aparecer

Un estudio llevado a cabo por St. Jude Children’s Research Hospital ha identificado una variación genética heredada —más común entre los estadounidenses de origen hispano– que está vinculada con un mayor riesgo de desarrollar una forma de leucemia pediátrica de alto riesgo

Memphis, Tennessee, 20 de octubre de 2013

Una investigación llevada a cabo por científicos de St. Jude Children’s Research Hospital ha vinculado una variación genética heredada con un riesgo casi cuatro veces mayor de desarrollar un subtipo de leucemia linfoblástica aguda (LLA) pediátrica que está asociada con resultados desfavorables. El estudio aparece publicado hoy en la edición en línea de la revista científica Nature Genetics.

La variante de alto riesgo fue hallada en el gen GATA3. Los científicos reportaron que la versión de alto riesgo del gen era más común entre los estadounidenses de origen hispano y otros individuos con al menos el 10% de ascendencia americana nativa que en personas de otros orígenes étnicos. El 40% de los estadounidenses de origen hispano tenían la variante de alto riesgo, en comparación con el 14% de individuos de ascendencia europea. Para este estudio, el origen étnico fue definido en base a las variaciones genéticas asociadas con la ascendencia en lugar de la información brindada por cada individuo.

Se sabe que los niños hispanos tienen un mayor riesgo de desarrollar LLA y de morir de esta enfermedad. Este es el trabajo más reciente de una serie de estudios de St. Jude que reportan que existe un vínculo entre las variaciones heredadas de ADN y un mayor riesgo de desarrollar LLA entre niños de origen hispano.

Este es el primer estudio en vincular una variación genética heredada con un riesgo elevado de desarrollar el subtipo de leucemia conocido como LLA similar al cromosoma Filadelfia. Aquellas personas con la versión de alto riesgo del gen GATA3 tenían 3.85 veces más probabilidades que aquellas que heredaron una versión diferente del gen de desarrollar LLA similar al cromosoma Filadelfia. Los pacientes con la variante de alto riesgo eran además más propensos a tener una respuesta desfavorable al tratamiento y a que su cáncer regrese tarde o temprano.

Un importante porcentaje de pacientes con la variante de alto riesgo del gen GATA3 también presentaba las alteraciones genéticas del tumor —incluyendo mutaciones, deleciones (o pérdidas) de genes y reordenaciones cromosómicas—que son características distintivas de la LLA similar al cromosoma Filadelfia. Los cambios se producen en los genes, incluyendo CRLF2, JAK y IKZF1, que regulan cómo crecen y maduran las células sanguíneas.

“Hasta hace poco tiempo, no se sabía mucho acerca de por qué un niño desarrolla un subtipo especifico de LLA en primer lugar y si las variaciones genéticas heredadas que predisponen a una persona a desarrollar un subtipo también influyen en la manera en que esa persona responde al tratamiento”, comentó el autor responsable de la correspondencia del estudio Jun J. Yang, Ph.D., miembro auxiliar del Departamento de Ciencias Farmacéuticas de St. Jude. “En este estudio, descubrimos una base genética para la susceptibilidad a la LLA similar al cromosoma Filadelfia, pero más importante aún, las evidencias de que los genomas del tumor y del huésped pueden interactuar entre sí para influir en el riesgo de desarrollar LLA y sobrevivir a la enfermedad”.

El estudio se llevó a cabo en colaboración con Children’s Oncology Group, un grupo de investigación cooperativa con sede en EE.UU. centrado en la investigación del cáncer infantil y los ensayos clínicos. La investigación se realizó sobre 680 pacientes registrados en los ensayos clínicos de COG.

La LLA similar al cromosoma Filadelfia se da en el 15% de los casos de LLA infantil y está relacionada con un alto riesgo de que la enfermedad vuelva a aparecer y con resultados desfavorables. LLA es la forma más común de cáncer infantil. Mientras que los índices de curación generales de la LLA pediátrica ahora son casi del 90%, sólo el 63% de los niños con LLA similar al cromosoma Filadelfia están con vida y libres de cáncer después de cinco años. Yang agregó que se deben realizar estudios sobre poblaciones más numerosas para evaluar los riesgos asociados con estas variaciones heredadas.

El gen GATA3 contiene instrucciones para crear una proteína llamada un factor de transcripción que activa y desactiva otros genes. La proteína GATA3, y otros miembros de la familia del gen GATA, juegan un papel fundamental en el desarrollo normal de una variedad de células sanguíneas. Hay alteraciones del gen GATA3 que han sido vinculadas con otros tipos de cáncer de la sangre, incluyendo el linfoma de Hodgkin.

La variación de alto riesgo del gen GATA3 fue identificada usando una compilación de 718,890 variaciones genéticas comunes conocidas como polimorfismos de nucleótido simple, o SNP, para analizar el ADN de 75 niños con LLA similar al cromosoma Filadelfia, 436 niños con otros subtipos de LLA y 6,661 individuos sin LLA. El 58% de los pacientes con LLA similar al cromosoma Filadelfia presentaba la versión de alto riesgo del gen, en comparación con el 29% de los pacientes con otros subtipos de LLA y el 20% de aquellos pacientes sin LLA. Cuando los científicos evaluaron la variante de alto riesgo en otros pacientes con el subtipo de LLA similar al cromosoma Filadelfia así como también en otros pacientes jóvenes con LLA e individuos sin la enfermedad, descubrieron que la versión de alto riesgo se daba en porcentajes similares.

Los científicos hallaron evidencias de que la versión de alto riesgo del gen estaba relacionada con una producción considerablemente mayor de la proteína GATA3 en células que crecen en el laboratorio. Los científicos también hallaron evidencias de que el exceso de actividad del gen GATA3 en células de leucemia conducía a cambios en la actividad de otros genes que reflejaban la LLA similar al cromosoma Filadelfia. “Debido a que esta variante causa una mayor expresión de GATA3 en células sanguíneas normales, sospechamos que este mayor nivel de GATA3 podría preparar el terreno para el desarrollo de LLA similar al cromosoma Filadelfia en el futuro”, afirmó la primera autora Virginia Pérez-Andreu, M.D., Ph.D., becaria postdoctoral de St. Jude en el departamento de ciencias farmacéuticas.

Los otros autores son Kathryn Roberts, Wenjian Yang, Cheng Cheng, Deqing Pei, Heng Xu, Shuyu E, Yiping Fan, Colton Smith, Geoffrey Neale, Deepa Bhojwani, Ching-Hon Pui, William Evans, Mary Relling y Charles Mullighan, todos de St. Jude; Joshua Yew-Suang Lim, anteriormente de St. Jude; Richard Harvey, I-Ming Chen y Cheryl Willman, todos de la Universidad de Nuevo México, Albuquerque; Julie Gastier-Foster, Nationwide Children’s Hospital, Columbus, Ohio; Meenakshi Devidas, Universidad de la Florida, Gainesville; Michael Borowitz, Johns Hopkins Medical Institute, Baltimore, Md.; Esteban Burchard, Dara Torgerson y Mignon Loh, todos de la Universidad de California en San Francisco; Federico Antillon Klussmann y Cesar Rolando Najera Villagrán, ambos de Unidad Nacional de Oncología Pediátrica, Guatemala; Naomi Winick, Universidad de Texas Southwestern Medical Center, Dallas; Bruce Camitta, Medical College of Wisconsin, Milwaukee; Elizabeth Raetz y William Carroll, Instituto de Cáncer de la Universidad de Nueva York; Brent Wood, Universidad de Washington, Seattle; Feng Yue, Universidad del Estado de Pennsylvania, State College, Pa.; Eric Larsen, Maine Children’s Cancer Program, Scarborough; W. Paul Bowman, Cook Children’s Medical Center, Ft. Worth, Texas; Michael Dean, National Cancer Institute; y Stephen Hunger, Children’s Hospital Colorado, Universidad de Colorado, Aurora.

La investigación fue realizada en parte con el apoyo de subsidios (CA156449, CA21765, CA36401, CA9854, CA114766, CA98413, CA140729 y GM92666) de los Institutos Nacionales de la Salud, del programa intramural del Instituto Nacional del Cáncer y ALSAC. Pérez-Andreu se encuentra apoyada por una Beca de Investigación otorgada por el Ministerio de Educación de España y por una Beca de Investigación Especial del Programa Académico de St. Jude Children’s Research Hospital. Yang se encuentra apoyado por una Beca Académica de la Sociedad Americana de Hematología, por un Subsidio al Científico Joven de Alex’s Lemonade Stand Foundation for Childhood Cancer y por Order of St. Francis Foundation. Roberts es apoyado por la Beca de Investigación y Capacitación en el Extranjero Australian National Health and Medical Research Council y por una Beca Novartis al Científico Nuevo de la Sociedad de Hematología de Australia y Nueva Zelanda. Mullighan es Becario del Programa Pew Scholar en Ciencias Biomédicas y becario de St. Baldrick’s.