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TOTXV

Resumen de los resultados del ensayo clínico de St. Jude:

Estudio de terapia TOTAL XV para pacientes con diagnóstico reciente de leucemia linfoblástica aguda (TOTXV)

¿Por qué se realizó este estudio?

TOTXV es el 15.o de una serie de estudios para niños con leucemia linfoblástica aguda (ALL). Los estudios Total empezaron en St. Jude en 1962. Cada estudio se ha basado en resultados de estudios Total anteriores, como así también en nuevos descubrimientos por parte de nuestros médicos e investigadores y otros grupos en todo el mundo.

Los estudios anteriores mostraron que la mayoría de los niños con ALL pueden tener remisiones a largo plazo (sin evidencia de la enfermedad) si reciben dosis y combinaciones óptimas de varios fármacos de quimioterapia (quimio). Algunos tratamientos en el pasado también incluyeron radiación en el cerebro.

Los principales objetivos del estudio fueron:

  • ser líderes en el uso de la respuesta a las primeras seis semanas de quimioterapia conforme a lo determinado por la enfermedad residual mínima (MRD). La MRD mide cuánta leucemia queda en el cuerpo. Usamos esos detalles para ajustar la quimio y las dosis que vinieron luego de ese momento. De esta forma podemos conocer quién necesita un tratamiento más intenso para la cura y quién puede ser tratado con éxito con menos quimio para reducir los efectos secundarios agudos y a largo plazo.
  • ser líderes en el uso de quimioterapia administrada en el líquido cefalorraquídeo y la sangre para sustituir la radiación al cerebro. Hicimos esto para prevenir y tratar la leucemia en el sistema nervioso central.
  • aprender si la cantidad del fármaco metotrexato que llega a las células de leucemia está relacionada con el subtipo de leucemia del niño, su composición genética o el tiempo que dura la infusión del metotrexato.

También estudiamos los efectos secundarios del tratamiento.

¿Cuándo se realizó este estudio?

El estudio se abrió en junio de 2000 y las inscripciones se cerraron en agosto de 2008.

¿En qué consistió el estudio?

  • Los niños primeramente recibieron metotrexato por cuatro días para conocer si la duración de la infusión afecta la eficacia del fármaco. 
  • A continuación vino la terapia de inducción de remisión. Se usaron varios fármacos fuertes para eliminar las células de leucemia en la médula ósea y permitir que las células sanguíneas normales comiencen a crecer nuevamente. El objetivo fue no tener evidencia de leucemia en la sangre o en la médula ósea (remisión).
  • Para las siguientes fases del tratamiento, los pacientes fueron tratados de conformidad con su grupo de riesgo: riesgo bajo, riesgo estándar o riesgo alto.
  • Los niños en TOTXV recibieron muchos fármacos. Estos incluyeron glucocorticoides (también conocidos como ‘esteroides’) durante la inducción de remisión y la terapia de mantenimiento. Los glucocorticoides son una parte fundamental de la terapia. Hay versiones de esteroides artificiales que se producen naturalmente en el organismo. Los glucocorticoides usados en TOTXV incluyeron prednisona, dexametasona e hidrocortisona.

¿Qué aprendimos de este estudio?

Un efecto secundario de los glucocorticoides es la osteonecrosis. En esta afección el tejido óseo articular muere por falta de riego sanguíneo. Es uno de los efectos secundarios más comunes del tratamiento para la ALL.

Los científicos de St. Jude querían saber si algunos niños en el TOTXV tenían variaciones genéticas heredadas de sus familias que aumentaban su riesgo de padecer osteonecrosis. Al estudiar los juegos completos de ADN o genomas de los pacientes, descubrimos que:

  • Los pacientes de origen europeo, especialmente las niñas, presentaban un mayor riesgo de padecer osteonecrosis.
  • Ocurre con más frecuencia en niños o niñas mayores de 10 años
  • Suele suceder dentro de los dos primeros años de tratamiento
  • Ciertas variaciones heredadas están involucradas en su desarrollo.

Los pacientes en TOTXV participaron en estudios para conocer más sobre los resultados neurocognitivos. Estos son la habilidad para concentrarse, recordar cosas, procesar información, aprender y comprender. Quitar la radiación en el cerebro de la terapia contribuyó a preservar habilidades cognitivas. Sin embargo, el tratamiento con quimio solamente no está libre de riesgos.

Aprendimos que los sobrevivientes de la ALL tienen un mayor riesgo de tener problemas neurocognitivos que la población en general. Es más probable que tengan problemas de atención, velocidad de procesamiento, memoria y función ejecutiva (flexibilidad, fluidez y planificación mental). Tales problemas se pueden ver durante la terapia y continúan en la supervivencia. Los sobrevivientes con estos problemas es más probable que tengan dificultades en la escuela. Los factores de riesgo más comunes incluyen diagnóstico a edad más temprana y una mayor intensidad del tratamiento. Los pacientes con infecciones graves, convulsiones u otros problemas similares durante el tratamiento también pueden correr el riesgo. Todos los sobrevivientes deben ser controlados por problemas neurocognitivos durante y después de la terapia. 

¿Cuáles son los próximos pasos de investigación como resultado de este estudio?

Como consecuencia de este estudio, los científicos ahora saben dónde están ubicadas las variaciones y cuáles son los genes que están involucrados en las osteonecrosis Los investigadores están estudiando en el laboratorio de qué manera estos genes contribuyen a esta complicación. Los científicos esperan desarrollar formas de reducir la osteonecrosis en niños que tengan estas variaciones genéticas.

¿De qué forma este estudio afecta a mi hijo?

Todos los sobrevivientes de cáncer infantil deben recibir atención de seguimiento a largo plazo. A través de la Clínica Posterior a la Finalización de la Terapia en St. Jude, su hijo recibirá información y orientación sobre la atención posterior al tratamiento. Hable con su médico de St. Jude acerca de las pautas específicas que aplican a su hijo.

Para obtener más información

Hable con el médico de St. Jude de su hijo sobre las preguntas o preocupaciones que tenga a causa de este estudio. 

Publicaciones generadas a partir de este estudio:

Treating childhood acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation (Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil sin radiación en el cráneo). Pui CH, Campana D, Pei D, Bowman WP, Sandlund JT, Kaste SC, Ribeiro RC, Rubnitz JE, Raimondi SC, Onciu M, Coustan-Smith E, Kun LE, Jeha S, Cheng C, Howard SC, Simmons V, Bayles A, Metzger ML, Boyett JM, Leung W, Handgretinger R, Downing JR, Evans WE, Relling MV. New England Journal of Medicine. 25 de jun. de 2009; 360(26):2730-41.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19553647

Pharmacokinetic, pharmacodynamic, and pharmacogenetic determinants of osteonecrosis in children with acute lymphoblastic leukemia (Determinantes farmacocinéticas, farmacodinámicas y farmacogenéticas de la osteonecrosis en niños con leucemia linfoblástica aguda). Kawedia JD, Kaste SC, Pei D, Panetta JC, Cai X, Cheng C, Neale G, Howard SC, Evans WE, Pui CH, Relling MV. Blood. 24 de feb. de 2011; 117(8):2340-7.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21148812

Cognitive outcomes following contemporary treatment without cranial irradiation for childhood acute lymphoblastic leukemia (Resultados cognitivos que siguen al tratamiento contemporáneo sin irradiación craneal para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en la niñez). Conklin HM, Krull KR, Reddick WE, Pei D, Cheng C, Pui CH. J Natl Cancer Inst. 19 de sep. de 2012; 104(18):1386-95.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22927505/

Genetics of glucocorticoid-associated osteonecrosis in children with acute lymphoblastic leukemia (Genética de la osteonecrosis asociada con glucocorticoides en niños con leucemia linfoblástica aguda). Karol SE, Yang W, Van Driest SL, Chang TY, Kaste S, Bowton E, Basford M, Bastarache L, Roden DM, Denny JC, Larsen E, Winick N, Carroll WL, Cheng C, Pei D, Fernandez CA, Liu C, Smith C, Loh ML, Raetz EA, Hunger SP, Scheet P, Jeha S, Pui CH, Evans WE, Devidas M, Mattano LA Jr, Relling MV. Blood. 8 de oct. de 2015; 126(15):1770-6.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26265699

Longitudinal assessment of neurocognitive outcomes in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia treated on a contemporary chemotherapy protocol (Evaluación longitudinal de resultados neurocognitivos en sobrevivientes de la leucemia linfoblástica aguda en la niñez tratada con un protocolo de quimioterapia contemporáneo). Jacola LM, Krull KR, Pui C-H, Pei D, Cheng C, Reddick WE, Conklin HM. J Clin Oncol. Abril de 2016; 34: 1239-47.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26858334/

Neurocognitive outcomes among children who experienced seizures during treatment for acute lymphoblastic leukemia (Resultados neurocognitivos entre niños que experimentaron convulsiones durante el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda). Nassar SL, Conklin HM, Zhou Y, Ashford JM, Reddick WE, Glass JO, Laningham FH, Jeha S, Cheng C, Pui CH. Pediatr Blood Cancer. Agosto de 2017; 64(8)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28130818/

Longitudinal trajectories of neurocognitive functioning in childhood acute lymphoblastic leukemia (Trayectorias longitudinales del funcionamiento neurocognitivo en la leucemia linfoblástica aguda en la niñez). Partanen M, Phipps S, Russell K, Anghelescu DL, Wolf J, Conklin HM, Krull KR, Inaba H, Pui CH, Jacola LM. J Pediatr Psychol. 19 de febrero de 2021; 46(2):168-178. 
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33011782/