Resultados
¿Por qué se realiza este estudio?
La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es un tipo de cáncer de la sangre y la médula ósea. Para algunos pacientes, el cáncer puede regresar después del tratamiento o pueden no responder bien al tratamiento. Esto se conoce como LLA resistente o en recaída.
SJCAR19 es un estudio de investigación que prueba qué tan bien funciona un tipo de inmunoterapia para tratar la LLA resistente o en recaída en pacientes menores de 21 años. La terapia con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR T) usa las células inmunes (células T) del paciente para combatir el cáncer. El equipo de atención médica recolecta las células T directamente de los pacientes. Los científicos en el laboratorio cambian ligeramente las células T para que reconozcan un marcador de proteína (CD19) que se encuentra en la superficie de las células cancerosas de la LLA. Esas células SJCAR19 modificadas reconocen las células cancerosas y pueden ayudar a eliminarlas de mejor manera.
Los objetivos principales de este estudio son los siguientes:
- Averiguar la dosis mayor y más segura de SJCAR19 para niños y adultos jóvenes.
- Aprender cuánto tiempo duran las células SJCAR19 en sus cuerpos.
- Detectar cualquier efecto secundario de usar SJCAR19.
- Averiguar qué tan bien puede el SJCAR19 tratar el cáncer.
¿Cuándo se realizó este estudio?
El estudio abrió en julio de 2018 y aún está abierto.
¿En qué consiste el estudio?
El estudio tiene 3 partes:
- Recolección: Los científicos usan la aféresis para recolectar la parte de la sangre del paciente que contiene células T.
- Fabricación: En el laboratorio, los investigadores cambian las células T del paciente para ayudarlas a reconocer y eliminar mejor el cáncer. Estas células modificadas se conocen como SJCAR19.
- Tratamiento: Los investigadores administran quimioterapia a los pacientes para ayudar a preparar el sistema inmune del paciente para la infusión. La quimioterapia ayuda a las células SJCAR19 a crecer y funcionar mejor. Después de la quimioterapia, los investigadores administraron a los pacientes una infusión propia, células SJCAR19 fabricadas.
- Durante la primera parte del estudio de dosificación (conocida como fase 1), el primer grupo de pacientes recibe la dosis más baja de las células SJCAR19. Si la dosis es segura, los investigadores incrementan lentamente la dosis para cada grupo nuevo de pacientes. El proceso continúa hasta que encuentren la dosis más alta que sea segura.
- Después de la fase 1 del estudio, todos los pacientes subsecuentes recibirán la dosis más alta que sea segura durante la fase II.
Los investigadores les dan seguimiento a los pacientes antes, durante y después del tratamiento para comprender mejor qué tan bien funciona el tratamiento y cualquier efecto secundario. Los científicos realizan pruebas para ver cuánto tiempo permanecen las células SJCAR19 en los cuerpos de los pacientes y monitorean cualquier efecto secundario. También hacen preguntas a los pacientes sobre su calidad de vida. El tratamiento y el seguimiento toman cerca de 1 año. Los científicos luego harán seguimiento a los pacientes durante 15 años para averiguar si presentan efectos secundarios a largo plazo.
¿Qué hemos aprendido a partir de este estudio?
Los científicos estudiaron a 12 pacientes en la fase 1 del ensayo. Encontraron lo siguiente:
- Los pacientes toleraron bien su tratamiento, con los efectos secundarios esperados. Seis pacientes tuvieron síndrome de liberación de citocinas y 3 tuvieron neurotoxicidad.
- De los 12 pacientes tratados en el estudio, después del tratamiento, 9 no presentaron enfermedad en la médula ósea. El tratamiento funcionó bien.
- Los pacientes con enfermedad más avanzada antes del tratamiento con SJCAR19 presentaron más efectos secundarios. Estos pacientes también tuvieron una respuesta más baja al tratamiento.
- Los científicos estudiaron cómo crecían las células SJCAR19 en el organismo de los pacientes tras la infusión celular (tratamiento). Los científicos descubrieron que algunos subconjuntos de células T crecían más que otros (conocidos como células CD8+).
- Tras el tratamiento con SJCAR19, algunos pacientes recibieron trasplantes de médula ósea. Estos pacientes tuvieron buenas respuestas a sus trasplantes.
- Los estudios de laboratorio mostraron que un tipo de célula CAR T, llamada CD19-CARCD7-, era más eficaz para detener el crecimiento tumoral que otras células CD19-CAR similares. Luego, los científicos analizaron los detalles genéticos de las células SJCAR19 producidas para los pacientes de este estudio. Descubrieron que un subconjunto de células T (CD19-CARCD7lo) permanecía en el organismo de los pacientes después de la infusión. Los pacientes que respondieron mejor al tratamiento tendían a tener un mayor número de estas células.
- Los científicos compararon las características genéticas de las células SJCAR19 antes y después de la infusión en los pacientes. Descubrieron un tipo de célula (TIGIT+, CD62Llo, CD27-) que era más eficaz para destruir las células cancerosas. Este tipo de célula era capaz de destruir las células de leucemia durante más tiempo que otros tipos de células.
- Con el tiempo, las células SJCAR19 pierden su capacidad para destruir el cáncer (lo que se conoce como agotamiento). Los científicos estudiaron cómo se producía este agotamiento y descubrieron que un proceso conocido como metilación del ADN estaba involucrado.
¿Cuáles son los siguientes pasos en la investigación como resultado de este estudio?
Los científicos tratarán a más pacientes en la fase 2 del estudio para comprender mejor cómo funciona este tratamiento y ver sus efectos secundarios. Los investigadores necesitan aprender formas de mejorar el funcionamiento de las células CAR T CD19, incluyendo formas para hacer que duren más tiempo en el cuerpo del paciente. Un subconjunto de células T, las CARCD7-, podrían tener una mayor actividad antitumoral. Estas células se muestran prometedoras para futuros tratamientos de terapia celular.
Los métodos utilizados por los científicos en estos estudios ayudaron a identificar las células que destruyen el cáncer correctamente. Esta información puede ayudar a los científicos a crear productos de CAR T más eficaces. Comprender por qué las células CAR T pierden su capacidad de destruir (agotamiento) puede proporcionar pistas sobre cómo prevenir este proceso. Esta información ayudará a los científicos a mejorar los productos de células CAR T.
¿Cómo afecta este estudio a mi hijo?
Todo sobreviviente de cáncer infantil debe recibir atención de seguimiento a largo plazo. Converse con su médico de St. Jude sobre pautas específicas para su hijo.
Para obtener más información
Converse con el médico de St. Jude de su hijo sobre las preguntas o inquietudes que tenga como resultado de este estudio.
Publicaciones generadas a partir de este estudio
Preferential expansion of CD8+ CD19-CAR T cells postinfusion and the role of disease burden on outcome in pediatric B-ALL. Talleur A, Qudiemat A, Métais JY, Langfitt D, Mamcarz E, Crawford JC, Huang S, Cheng C, Hurley C, Madden R, Sharma A, Suliman AY, Srinivasan A, Velasquez MP, Obeng EA, Willis CM, Akel S, Karol SE, Inaba H, Bragg A, Zheng W, Zhou S, Schell S, Tuggle-Brown M, Cullins D, Patil SL, Li Y, Thomas PG, Zebley C, Youngblood BA, Pui CH, Lockey T, Geiger TL, Meagher MM, Triplett BM, Gottschalk S. Blood Adv. 2022 Apr 21.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35446934/
Engineering naturally occurring CD7- T cells for the immunotherapy of hematological malignancies. Freiwan A, Zoine JT, Crawford JC, Vaidya A, Schattgen SA, Myers JA, Patil SL, Khanlari M, Inaba H, Klco JM, Mullighan CG, Krenciute G, Chockley PJ, Naik S, Langfitt DM, Mamonkin M, Obeng EA, Thomas PG, Gottschalk S, Velasquez MP. Blood. 2022 Dec 22;140(25):2684-2696.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35914226/
Common trajectories of highly effective CD19-specific CAR T cells identified by endogenous T-cell receptor lineages. Wilson TL, Kim H, Chou CH, Langfitt D, Mettelman RC, Minervina AA, Allen EK, Métais JY, Pogorelyy MV, Riberdy JM, Velasquez MP, Kottapalli P, Trivedi S, Olsen SR, Lockey T, Willis C, Meagher MM, Triplett BM, Talleur AC, Gottschalk S, Crawford JC, Thomas PG. Cancer Discov. 2022 Sep 2;12(9):2098-2119.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35792801/
CD19-CAR T cells undergo exhaustion DNA methylation programming in patients with acute lymphoblastic leukemia. Zebley CC, Brown C, Mi T, Fan Y, Alli S, Boi S, Galletti G, Lugli E, Langfitt D, Metais JY, Lockey T, Meagher M, Triplett B, Talleur AC, Gottschalk S, Youngblood B. Cell Rep. 2021 Nov 30;37(9):110079.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34852226/
Deleting DNMT3A in CAR T cells prevents exhaustion and enhances antitumor activity. Prinzing B, Zebley CC, Petersen CT, Fan Y, Anido AA, Yi Z, Nguyen P, Houke H, Bell M, Haydar D, Brown C, Boi SK, Alli S, Crawford JC, Riberdy JM, Park JJ, Zhou S, Velasquez MP, DeRenzo C, Lazzarotto CR, Tsai SQ, Vogel P, Pruett-Miller SM, Langfitt DM, Gottschalk S, Youngblood B, Krenciute G Sci Transl Med. 2021 Nov 17;13(620):eabh0272. Epub 2021 Nov 17
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34788079/
