¿Por qué se realizó este estudio?
TOTXV fue el 15.º de una serie de estudios para niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA). Los estudios Total comenzaron en 1962 en St. Jude. Cada estudio se basó en los resultados de estudios Total anteriores y en nuevos descubrimientos realizados por St. Jude y otros grupos de todo el mundo.
Algunos estudios previos demostraron que la mayoría de los niños con LLA pueden tener una remisión a largo plazo (sin evidencia de enfermedad) si reciben dosis óptimas y combinaciones de varios fármacos de quimioterapia (quimio). Algunos tratamientos en el pasado también incluyeron radiación al cerebro.
Los objetivos principales de este estudio fueron los siguientes:
- Ser pioneros en el uso de la respuesta a las primeras 6 semanas de quimioterapia según lo determinado por la enfermedad residual mínima (ERM). La ERM mide cuánta leucemia queda en el cuerpo. Usamos esos datos para ajustar la quimioterapia y las dosis que se administraron después de ese momento. Así es como podemos saber quién necesita un tratamiento más intenso para curarse y quién puede ser tratado con éxito con menos quimioterapia para reducir los efectos secundarios agudos y a largo plazo.
- Ser pioneros en el uso de quimioterapia administrada en el líquido cefalorraquídeo (líquido que rodea el cerebro y la médula espinal) y en la sangre para sustituir la radiación en el cerebro. Hicimos esto para prevenir y tratar la leucemia en el sistema nervioso central.
- Averiguar si la cantidad de metotrexato que llega a las células leucémicas está relacionada con el subtipo de leucemia del niño, su composición genética o la duración de la infusión de metotrexato.
También estudiamos los efectos secundarios del tratamiento.
¿Cuándo se realizó este estudio?
El estudio abrió en junio de 2000 y cerró en agosto de 2008.
¿En qué consistió el estudio?
- Primero, los niños recibieron metotrexato durante 4 días para averiguar si la longitud de la infusión afecta el funcionamiento del fármaco.
- Luego vino la terapia de inducción de remisión. Usamos varios fármacos fuertes para eliminar las células de la leucemia en la médula ósea y para permitir que las células sanguíneas normales crezcan nuevamente. El objetivo fue no tener señales de leucemia en la sangre ni en la médula ósea (remisión).
- Para las siguientes fases del tratamiento, tratamos a los pacientes según su grupo de riesgo: bajo, estándar o alto.
- Los niños en TOTXV recibieron muchos fármacos. Estos incluyeron glucocorticoides (también conocidos como esteroides) durante la inducción de remisión y la terapia de mantenimiento. Los glucocorticoides son una parte esencial de la terapia. Son versiones artificiales de los esteroides que ocurren de forma natural en el cuerpo. Los glucocorticoides en TOTXV incluyeron prednisona, dexametasona e hidrocortisona.
¿Qué aprendimos a partir de este estudio?
Los niños con un tipo específico de leucemia llamada leucemia linfoblástica aguda de células B ETV6::RUNXI tuvieron muy buenos resultados, y un 97.7 % no ha tenido leucemia después de 5 años. Esto fue así tanto para el grupo de riesgo alto y de riesgo estándar.
Los niños con leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA de células B) de hiperdiploides altas también tuvieron buenos resultados, con un 94.7 % que no ha tenido leucemia después de 5 años. Pero aquellos con enfermedad de riesgo alto tuvieron más dificultades con el tratamiento y una tasa de éxito menor que aquellos con riesgo estándar.
Los niños con ETV6::RUNX1 o LLA-B de hiperdiploides altas que recibieron un tratamiento de riesgo bajo tuvieron mejores resultados que aquellos que recibieron tratamientos más fuertes.
El tratamiento de pequeñas cantidades de células leucémicas restantes (enfermedad residual mínima o ERM) funcionó bien en la mayoría de los niños. Sin embargo, estos tratamientos no fueron tan eficaces en los niños con LLA-B hiperdiploide alta que tuvieron una respuesta lenta a la ERM.
Los niños que recibieron el tratamiento de bajo riesgo tuvieron menos efectos secundarios, como coágulos sanguíneos y pancreatitis, que los niños que recibieron tratamientos más fuertes.
Un efecto secundario del tratamiento de la LLA es la osteonecrosis. En esta afección, el tejido óseo muere por falta de suministro sanguíneo. Los científicos de St. Jude querían saber si algunos niños del estudio TOTXV tenían cambios genéticos (variaciones) transmitidos por sus familias que aumentaban su riesgo de osteonecrosis. Al estudiar los conjuntos completos de ADN, o genomas, de los pacientes, descubrimos lo siguiente:
- Los pacientes de origen europeo, especialmente las niñas, tenían un mayor riesgo de osteonecrosis.
- Ocurre con mayor frecuencia en niños mayores de 10 años.
- Por lo general, se produce durante los 2 primeros años de tratamiento.
- Ciertas variaciones hereditarias provocan su desarrollo.
Los pacientes del estudio TOTXV participaron en estudios para obtener más información acerca de los resultados neurocognitivos, tales como:
- La capacidad de concentrarse;
- de recordar cosas;
- de procesar información;
- de aprender;
- y de comprender.
Cuando no administramos radioterapia a algunos pacientes, ayudamos a preservar algunas de estas funciones. Sin embargo, el tratamiento solo con quimioterapia también puede tener riesgos.
Aprendimos que los sobrevivientes de LLA tienen un mayor riesgo de tener problemas de aprendizaje y memoria. Son más propensos a tener problemas de atención, de velocidad de procesamiento, de capacidad de memoria, de flexibilidad mental, de uso del lenguaje (fluidez) y de planificación. Estos problemas pueden aparecer durante la terapia y continuar mucho tiempo después del tratamiento. Los sobrevivientes con estos problemas son más propensos a tener dificultades en la escuela. Los factores de riesgo más comunes incluyen una edad más temprana al momento del diagnóstico y tratamientos más fuertes. Los pacientes con infecciones graves, convulsiones u otros problemas durante el tratamiento también pueden estar en riesgo. Todos los sobrevivientes necesitan un seguimiento de los problemas de aprendizaje y memoria durante y después de la terapia.
El dolor también puede afectar la capacidad del niño para aprender, prestar atención, recordar y completar tareas. Descubrimos que los pacientes que tenían dolor nervioso o los que fueron tratados con opioides tenían más problemas de aprendizaje y memoria al final de la terapia. Es importante monitorear a los pacientes y tratar su dolor lo antes posible. También es importante encontrar formas de aliviar el dolor sin usar opioides, cuando sea posible.
¿Cuáles son los siguientes pasos en la investigación como resultado de este estudio?
Gracias a este estudio, los científicos conocen los genes implicados en la osteonecrosis y sus variaciones. Los investigadores están estudiando cómo estos genes tienen un impacto sobre este problema. Los científicos esperan desarrollar formas de reducir la osteonecrosis en los niños con estos problemas.
Los científicos estudiarán otros grupos de cáncer infantil para ver si tienen problemas de aprendizaje y memoria debido al dolor o a su tratamiento. También estudiarán los efectos a largo plazo del dolor en los niños con cáncer.
¿Cómo afecta este estudio a mi hijo?
Todos los sobrevivientes de cáncer infantil deben recibir atención de seguimiento a largo plazo. En la clínica St. Jude After Completion of Therapy, brindaremos a su hijo información y orientación para la atención después del tratamiento. Converse con su médico de St. Jude acerca de pautas específicas para su hijo.
Para obtener más información
Converse con el médico de St. Jude de su hijo acerca de las preguntas o inquietudes que tenga como resultado de este estudio.
Publicaciones generadas a partir de este estudio:
Treating childhood acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation. Pui CH, Campana D, Pei D, Bowman WP, Sandlund JT, Kaste SC, Ribeiro RC, Rubnitz JE, Raimondi SC, Onciu M, Coustan-Smith E, Kun LE, Jeha S, Cheng C, Howard SC, Simmons V, Bayles A, Metzger ML, Boyett JM, Leung W, Handgretinger R, Downing JR, Evans WE, Relling MV. New England Journal of Medicine. 25 de junio de 2009;360(26):2730-41.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19553647
Pharmacokinetic, pharmacodynamic, and pharmacogenetic determinants of osteonecrosis in children with acute lymphoblastic leukemia. Kawedia JD, Kaste SC, Pei D, Panetta JC, Cai X, Cheng C, Neale G, Howard SC, Evans WE, Pui CH, Relling MV. Blood. 24 de febrero de 2011;117(8):2340-7.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21148812
Cognitive outcomes following contemporary treatment without cranial irradiation for childhood acute lymphoblastic leukemia. Conklin HM, Krull KR, Reddick WE, Pei D, Cheng C, Pui CH. J Natl Cancer Inst. 19 de sebtiembre de 2012; 104(18):1386-95.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22927505/
Genetics of glucocorticoid-associated osteonecrosis in children with acute lymphoblastic leukemia. Karol SE, Yang W, Van Driest SL, Chang TY, Kaste S, Bowton E, Basford M, Bastarache L, Roden DM, Denny JC, Larsen E, Winick N, Carroll WL, Cheng C, Pei D, Fernandez CA, Liu C, Smith C, Loh ML, Raetz EA, Hunger SP, Scheet P, Jeha S, Pui CH, Evans WE, Devidas M, Mattano LA Jr, Relling MV. Blood. 8 de octubre de 2015;126(15):1770-6.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26265699
Longitudinal assessment of neurocognitive outcomes in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia treated on a contemporary chemotherapy protocol. Jacola LM, Krull KR, Pui C-H, Pei D, Cheng C, Reddick WE, Conklin HM. J Clin Oncol. abril de 2016; 34: 1239-47.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26858334/
Neurocognitive outcomes among children who experienced seizures during treatment for acute lymphoblastic leukemia. Nassar SL, Conklin HM, Zhou Y, Ashford JM, Reddick WE, Glass JO, Laningham FH, Jeha S, Cheng C, Pui CH. Pediatr Blood Cancer. agosto de 2017; 64(8).
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28130818/
Longitudinal trajectories of neurocognitive functioning in childhood acute lymphoblastic leukemia. Partanen M, Phipps S, Russell K, Anghelescu DL, Wolf J, Conklin HM, Krull KR, Inaba H, Pui CH, Jacola LM. J Pediatr Psychol. 19 de febrero de 2021; 46(2):168-178.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33011782/
Neuropathic pain and neurocognitive functioning in children treated for acute lymphoblastic leukemia. Partanen M, Alberts NM, Conklin HM, Krull KR, Pui CH, Anghelescu DA, Jacola LM. Pain. 1 de junio de 2022;163(6):1070-1077. Epub 2021 Sep 25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34813516/
Outcomes in patients with ETV6::RUNX1 or high-hyperdiploid B-ALL treated in the St. Jude Total Therapy XV/XVI studies. Purvis K, Zhou Y, Karol SE, Rubnitz JE, Ribeiro RC, Lee S, Yang JJ, Bowman WP, Wang, L, Dixon SB, Roberts KG, Gao Q, Cheng C, Mullighan CG, Jeha S, Pui CH, Inaba H. 2025 Jan 9;145(2):190-201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34813516/