¿Por qué se realizó este estudio?
TOTXVI fue el 16.º de una serie de estudios para niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA). Los estudios Total comenzaron en 1962 en St. Jude. Cada estudio se basó en lo que habíamos aprendido de estudios Total anteriores, descubrimientos en St. Jude y el trabajo de otros grupos que tratan la leucemia infantil en todo el mundo.
Algunos estudios previos demostraron que la mayoría de los niños con LLA pueden tener una remisión a largo plazo (sin evidencia de enfermedad) si reciben quimioterapia (quimio) potente con varios fármacos. Algunos tratamientos en el pasado también incluyeron radiación al cerebro.
Los objetivos principales de este estudio fueron los siguientes:
- Mejorar las tasas de supervivencia de los niños con LLA.
- Averiguar si una dosis más alta de un fármaco llamado PEG-asparaginasa (PEG-ASP) tendría mejores resultados que una dosis estándar, sin más efectos secundarios.
- Conocer si brindar más tratamiento intenso a los pacientes de alto riesgo aumentaría sus tasas de supervivencia por encima de estudios pasados.
- Averiguar si una quimioterapia más potente, administrada en el líquido que rodea el cerebro y la médula espinal (líquido cefalorraquídeo, LCR) a pacientes de alto riesgo, evitaría que la leucemia reapareciera (recaída) en el LCR.
- Obtener más información acerca de cómo el cuerpo maneja los fármacos, cómo los fármacos afectan el cuerpo y cómo se eliminan.
- Probar nuevas formas de medir cualquier enfermedad restante (enfermedad mínima residual o EMR) y ajustar los tratamientos para reducir el riesgo de recaída.
- Examinar muestras de heces para obtener más información acerca de la prevención y el tratamiento de infecciones en los pacientes de LLA.
- Obtener más información acerca de cómo los fármacos afectan la estructura y la función del cerebro, y cómo los factores genéticos influyen en los fármacos.
¿Cuándo se realizó este estudio?
El estudio abrió en octubre de 2007 y cerró en marzo de 2017.
¿En qué consistió el estudio?
Hubo 3 estadios principales del tratamiento:
- La inducción de la remisión en la que se utilizaron varios fármacos fuertes para eliminar las células de la leucemia en la médula ósea y para permitir que las células sanguíneas normales volvieran a crecer. El objetivo era la remisión (la no evidencia de leucemia).
- En la consolidación se intentó dar un “golpe letal a cualquier célula de leucemia.
- En la continuación (o mantenimiento) se intentó evitar que la leucemia regrese.
Los pacientes recibieron diferentes tratamientos según el grupo de riesgo: riesgo bajo, estándar o alto.
¿Qué aprendimos a partir de este estudio?
Los niños con un tipo de leucemia específico llamado LLA-B ETV6::RUNX1 en general tuvieron buenos resultados. Aquellos con leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA de células B) de hiperdiploides altas también tuvieron buenos resultados. La clasificación de St. Jude considera a estos pacientes de bajo riesgo, incluso si están clasificados como de alto riesgo por otros sistemas como el del Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Esto es así siempre y cuando no existan otros factores de riesgo, como una respuesta lenta al tratamiento o afectación del cerebro o los testículos.
En general, los niños que recibieron un tratamiento de bajo riesgo obtuvieron mejores resultados, tanto con ETV6::RUNX1 como con LLA-B hiperdiploide alta. Los pacientes de alto riesgo según el NCI que recibieron terapia de bajo riesgo tuvieron menos efectos secundarios, como coágulos sanguíneos y pancreatitis. El estudio reveló que el tratamiento de baja intensidad funcionó bien para la mayoría de los pacientes de alto riesgo según el NCI, excepto para aquellos con respuesta lenta a la EMR en la LLA-B hiperdiploide alta, que pueden necesitar un tratamiento diferente.
Aprendimos que los niños que permanecieron en la Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos (PICU, por sus siglas en inglés) obtuvieron peores resultados en varias áreas. Estas áreas incluían la memoria de trabajo, la velocidad de procesamiento, la atención, las habilidades matemáticas, las habilidades motoras, la atención sostenida y las tareas de la vida diaria. Estos niños también tenían más problemas de internalización, como ansiedad o depresión, en comparación con los niños que no necesitaron permanecer en la PICU. Sin embargo, la gravedad de la enfermedad en sí misma no parecía afectar estos resultados.
Aprendimos que la leucemia en el cerebro podía controlarse sin necesidad de utilizar radiación en el cerebro. Esto fue cierto incluso en el caso de los pacientes con subtipos de alto riesgo. La quimioterapia óptima, que incluye tres fármacos administrados en el líquido que rodea el cerebro y la médula espinal, puede prevenir las recaídas en el cerebro sin causar daños adicionales (toxicidad).
Aprendimos la importancia de administrar antibióticos para prevenir infecciones. Las infecciones son una de las causas más comunes de muerte en los niños tratados por LLA. La mayoría de las infecciones potencialmente mortales se producen durante la etapa de inducción. Se ha analizado brindar tratamiento antibiótico antes de que se presente una infección. Algunos dudan del valor de esta práctica. A otros les preocupa que las bacterias puedan sobrevivir al tratamiento con antibióticos y resistirlo en el futuro (lo que se conoce como resistencia a los antibióticos).
En el estudio más amplio de este tipo, algunos pacientes del TOTXVI no recibieron antibióticos preventivos durante la inducción. Un segundo grupo recibió un antibiótico llamado levofloxacina. Un tercer grupo recibió otros antibióticos. Los científicos descubrieron que los antibióticos preventivos reducían la probabilidad de infecciones graves en más de un 70 %. La levofloxacina redujo la probabilidad de una infección bacteriana por Clostridium difficile en más de un 95 %.
Aprendimos más acerca de cómo mejorar el efecto de la PEG-asparaginasa (PEG-ASP) en el líquido del cerebro y la médula espinal. Para crecer y propagarse, las células leucémicas necesitan un aminoácido llamado asparagina. El fármaco PEG-ASP puede reducir los niveles de asparagina en la sangre y el líquido cefalorraquídeo. Aprendimos que el momento y la cantidad de dosis administradas son más importantes para reducir los niveles de asparagina que la cantidad de la dosis. Además, la PEG-ASP reduce los niveles de asparagina durante más tiempo que otro tipo de asparaginasa llamada erwinasa.
Aprendimos más acerca de las alergias y las reacciones a la PEG-ASP. Muchos niños desarrollan alergias a la PEG-ASP. Cuando esto ocurre, deben cambiar a otro fármaco que tomen con más frecuencia. Los científicos querían averiguar qué aumenta el riesgo de alergias a la PEG-ASP.
Los científicos encontraron anticuerpos (sustancias producidas por el sistema inmune) que pueden predecir una reacción a la PEG-ASP. Los niños que recibieron más inyecciones de quimioterapia (IT-MHA), con mayor frecuencia, en el líquido cefalorraquídeo tuvieron menos reacciones a la PEG-ASP. Esto puede deberse a la supresión inmunitaria de la IT-MHA. Los niños que recibieron PEG-ASP tuvieron menos alergias que los que recibieron L-ASP, un fármaco similar utilizado en el ensayo clínico anterior a TOTXV.
Aprendimos a predecir el riesgo de infección a través de muestras de heces. Los científicos saben que los microbios que viven en nuestro intestino pueden afectar nuestra salud general. Si la quimioterapia desequilibra estos microbios, pueden producirse infecciones potencialmente mortales. Los investigadores recogieron muestras de heces de los pacientes desde el momento del diagnóstico y después de cada fase de la quimioterapia. Los investigadores estudiaron las muestras de heces para comprender mejor qué hacen los microbios. Recopilaron información acerca del papel de los microbios en problemas como la diarrea, las infecciones del torrente sanguíneo, la fiebre o el bajo número de glóbulos blancos.
Antes de la quimioterapia, los niños que tienen una gran cantidad de un tipo específico de bacterias en el intestino (proteobacterias) pueden tener más fiebre y un conteo más bajo de glóbulos blancos. Los glóbulos blancos ayudan a prevenir infecciones. Los investigadores también descubrieron que las mayores cantidades de algunas bacterias durante la quimioterapia predicen futuras infecciones y diarrea.
¿Cuáles son los siguientes pasos en la investigación como resultado de este estudio?
- Como resultado de la investigación sobre antibióticos preventivos, los científicos ahora sugieren usar levofloxacina para prevenir infecciones en niños que reciben terapia de inducción para la LLA. Estos niños deben recibir un seguimiento estrecho a largo plazo para detectar resistencia a los antibióticos.
- La investigación sobre PEG-ASP nos permitió comprender mejor las reacciones alérgicas a ese fármaco. Esto ayudará a predecir qué pacientes no pueden tomarlo. Más investigaciones nos ayudarán a determinar si dosis más bajas de PEG-ASP reducirán los niveles de asparagina en el líquido cefalorraquídeo según sea necesario.
- El estudio sobre la microbiota intestinal nos mostró formas de predecir qué pacientes tienen un alto riesgo de infecciones. Podemos diseñar tratamientos personalizados para reducir este riesgo.
¿Cómo afecta este estudio a mi hijo?
Todo sobreviviente de cáncer infantil debe recibir atención de seguimiento a largo plazo. En la clínica St. Jude After Completion of Care, brindaremos a su hijo información y guía para la atención después del tratamiento. Converse con su médico de St. Jude acerca de pautas específicas para su hijo.
Para obtener más información
Converse con el médico de St. Jude de su hijo acerca de las preguntas o inquietudes que tenga como resultado de este estudio.
Publicaciones generadas a partir de este estudio:
Levofloxacin Prophylaxis During Induction Therapy for Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia. Wolf J, Tang L, Flynn PM, Pui CH, Gaur AH, Sun Y, Inaba H, Stewart T, Hayden RT, Hakim H, Jeha S. Clin Infect Dis. 2017 nov 13;65(11):1790-1798.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29020310
Antibodies Predict Pegaspargase Allergic Reactions and Failure of Rechallenge. Liu Y, Smith CA, Panetta JC, Yang W, Thompson LE, Counts JP, Molinelli AR, Pei D, Kornegay NM, Crews KR, Swanson H, Cheng C, Karol SE, Evans WE, Inaba H, Pui CH, Jeha S, Relling, MV. J Clin Oncol. 2019 ago 10;37(23):2051-2061.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31188727
Gut Microbiome Composition Predicts Infection Risk During Chemotherapy in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia. Hakim H, Dallas R, Wolf J, Tang L, Schultz-Cherry S, Darling V, Johnson C, Karlsson EA, Chang TC, Jeha S, Pui CH, Sun Y, Pounds S, Hayden RT, Tuomanen E, Rosch JW. Clin Infect Dis. 2018 ago 1;67(4):541-548.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29518185
Improved CNS Control of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Without Cranial Irradiation: St Jude Total Therapy Study 16. Jeha S, Pei D, Choi J, Cheng C, Sandlund JT, Coustan-Smith E, Campana D, Inaba H, Rubnitz JE, Ribeiro RC, Gruber TA, Raimondi SC, Khan RB, Yang JJ, Mullighan CG, Downing JR, Evans WE, Relling MV, Pui CH. J Clin Oncol. 2019 Oct 28:JCO1901692. [Epub previa a la impresión]
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31657981
Pharmacodynamics of Cerebrospinal Fluid Asparagine after Asparaginase. Panetta JC, Liu Y, Bottiglieri T, Arning E, Cheng C, Karol SE, Yang JJ, Zhou Y, Inaba H, Pui CH, Jeha S, Relling MV. Cancer Chemother Pharmacol. 2021 oct;88(4):655-664. Epub 2021 jun 25.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34170389/
Post-PICU Cognitive and Psychological Outcomes in Children Receiving Treatments for Acute Lymphoblastic Leukemia. Canavera K, Ghafoor S, Fan K, Cheng C, Jeha S, Pui CH, Elliott A, Morrison RR, Jacola LM. Pediatr Crit Care Med. 2023 dic 1;24(12):e584-e591. doi: 10.1097/PCC.0000000000003340. Epub 2023 ago 25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38055007/
Outcomes in Patients with ETV6::RUNX1 or High-Hyperdiploid B-ALL Treated in the St. Jude Total Therapy XV/XVI Studies. Purvis K, Zhou Y, Karol SE, Rubnitz JE, Ribeiro RC, Lee S, Yang JJ, Bowman WP, Wang L, Dixon SB, Roberts KG, Gao Q, Cheng C, Mullighan CG, Jeha S, Pui CH, Inaba H. Blood. 2024 sep 24:blood.2024024936. doi: 10.1182/blood.2024024936. En línea antes de la versión impresa. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39316653/